Wie entsteht die Sklerodermie? (1.2.2011)

 

Noch immer ist nicht bekannt, wie die Krankheit Sklerodermie entsteht. Dennoch wurden nach und nach zahlreiche Puzzlesteine zusammen getragen, die unser heutiges Verständnis vom Wesen der systemischen Sklerodermie  deutlicher werden lassen. Klar scheint, dass der Sauerstoffmangel im Gewebe (Hypoxie) eine zentrale und frühe Rolle spielt mit negativen Auswirkungen auf das beteiligte Gefäßsystem und das Bindegewebe.

 

Hypoxie, so die aktuelle Ansicht, spielt eine fundamentale Rolle für das sogenannte Remodelling extrazellulärer Matrixproteine und für die Aufrechterhaltung der Schädigung im Fibroseprozess der Sklerodermie. Markersubstanzen hierfür sind Thrombospondin 1, Fibronetin, Lysylhydroxylase-2, TGF-ß - induziertes Protein und der Gewebewachstumsfaktor CTGF. Die Induktion der epithelial-mesenchymalen Transition ist Teil eines neuen Pathogenesekonzepts der Sklerodermie und direkt mit der Hypoxie gekoppelt.

Bereits ein kurzzeitiger Sauerstoffmangel scheint für die Schädigung der Endothelzellen von Bedeutung unter Vermittlung des antiangiogenen Interferon-alpha und der Expression von Cadherin durch Endothelzellen. Spekuliert wird ferner über die Bedeutung von Virusinfektionen. So sollen  zum Beispiel Cytomegalieviren (CMV)  für den programmierten Zelltod von Endothelzellen bei Sklerodermie mitverantwortlich sein.

Eine frühe Therapie der Gefäßstörung scheint für die Sklerodermie von entscheidender Bedeutung, um weitere Organschäden u.a. am  Verdauungstrakt und an der Lunge  zu verhindern. Hierfür stehen neue Substanzen wie Endothelinrezeptorantagonisten und Phosphodiesterease 5-Inhibitoren zur Verfügung.

Neu ist auch die Erkenntnis, dass die Zusammensetzung des Bindegewebes der Haut  und Lunge bei Sklerodermie dem des Knochens ähnelt. Für diese Transdifferenzierung der Fibroblasten von Haut und Lunge scheint wiederum Sauerstoffmangel von Bedeutung.  Gleiches gilt für die Bindegewebszellen der Niere und des Herzens. Ein weiterer Kofaktor für die Pathogenese der Sklerodermie kommen zirkulierende mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark infrage, die im Bindegewebe akkumulieren.

 

Tabelle 1 fasst die verschiedenen Faktoren, die nach heutigem Kenntnisstand für die Pathogenese der Sklerodermie eine Rolle spielen, zusammen:

 

Tabelle 1 Wichtige Faktoren in der Pathogenese der Sklerodermie

 

Genetischer Hintergrund

Regulation der Immunantwort Kontrolle der Zytokinaktivität Regulation der Fibroblastendifferenzierung

Gefässschaden

Molekulares Mimikry/Autoantikörper gegen Endothelzellen Infektion/Umweltgifte Hypoxie/Radikalbildung/Entzündung

Induktion der Autoimmunantwort

Produktion von Autoantikörpern Produktion von Antikörpern  gegen Zelloberflächenantigene Dysregulation der zellulären Immunantwort

Exzessive Ablagerung von extrazellulären Matrix Proteinen (ECM)

Dysregulation der Fibrose-induzierenden Zytokinaktivität Aktivierung von Fibroblasten/Myofibroblasten Induktion von ECM-Proteinsynthese Alteration des Turnovers von ECM Anhaltende  Aktivierung von Fibroblasten durch autokrine Schleifen

 

Literatur:

Hunzelmann N, Krieg T (2010) Scleroderma: from pathophysiology to novel therapeutic approaches. Exp Dermatol 19: 393-400