info@reha-rhf.ch

www.reha-rheinfelden.ch

info@scleroderma.ch

 

Aktuelle Broschüre als PDF
«Problem Sklerodermie
Eine Krankheit mit vielen Gesichtern»

 

Proteomforschung – neue Hoffnung für die Sklerodermie

Bericht vom  3. Internationalen Sklerodermie-Forum   (Teil 6)

Das 3. Internationale Forum zur systemischen Sklerodermie, dem international wohl wichtigsten Kongress zur Sklerodermie, fand vom 28.2. bis 1.3.2009 statt.  Gastgeber war nach Griechenland (2007) und Frankreich  (2008) diesmal die Schweiz. Es trafen sich mehr als  600 Spezialisten der Sklerodermie aus  48 Ländern weltweit, um neue Konzepte zur Diagnose und Therapie der Sklerodermie zu diskutierten.

 

 

 

Trotz weltweiter intensiver Forschung und zahlreicher Einzelbefunde, ist die Grundstörung der Sklerodermie immer noch nicht entschlüsselt.  So ist zum Beispiel bis heute nicht klar, ob der primäre Defekt der Sklerodermie im Bereich der kleinen Gefässe liegt (Vasculopathie) oder in einer Störung des Immunsystems (Autoimmunkrankheit).  Sicher ist, dass es im weiteren Verlauf zu einer krankmachenden Vermehrung und Ablagerung von kollagenem Bindegewebe kommt. Neben der Haut können zahlreiche weitere Organe erkranken mit drohendem Versagen von Lunge, Herz, Nieren oder Darm.

Die systemische Sklerodermie hat von allen rheumatologischen Erkrankungen die höchste Letalität. So ist zum Beispiel die Überlebensrate der diffusen Verlaufsform der Sklerodermie schlechter als beim fortgeschrittenen Mammakarzinom.  Immerhin konnte in den letzten Jahren durch die frühzeitige Gabe von ACE-Hemmern die Prognose der Nierenkomplikation der Sklerodermie, die akute renale Krise, entscheidend verbessert werden.  So sank der Anteil des Nierenversagens, früher Haupttodesursache der Sklerodermie, nach Einführung der ACE-Hemmer von 60% auf 6%.

Ein weiteres Beispiel für eine zielgerichtete, Prognose verbessernde Therapie der Sklerodermie ist die Einführung der Endothelin-Rezeptorantagonisten. Das körpereigene Peptidhormon Endothelin ist ein sehr starker Vasokonstriktor, der an den Endothelzellen der Blutgefäße wirkt und durch Lumeneinengung  den Blutfluss behindert.  Sind die Lungengefässe betroffen, droht die Entwicklung eines Lungenhochdrucks mit Rechtsherzversagen. Der Lungenhochdruck ist heute zusammen mit der Lungenfibrose die häufigste Todesursache der Sklerodermie.  

Erst seit kurzer Zeit ist es möglich, die gefässverengende Wirkung von Endothelin durch neue Substanzen wie Bosentan am Rezeptor der Zielzellen zu blockieren und dadurch die gefährliche pulmonale arterielle Hypertonie wirksam zu behandeln. Diese therapeutischen Erfolge bei Sklerodermie sind beachtlich und fördern die Hoffnung, die Sklerodermie zukünftig medikamentös besser zu beherrschen. Sie sind das Ergebnis jahrelanger Grundlagen- und pharmakotherapeutischer Forschung.

Um zukünftig wesentlich schneller als bisher voran zu kommen, gibt es seit kurzer Zeit eine neue Forschungsrichtung, die Proteomforschung. Hierunter versteht man eine durch Kombination von Massenspektrometrie und Bioinformatik mögliche und an die Rechenleistung neuer Supercomputer gebundene  „en bloc"-Analyse aller bei einer bestimmten Krankheit veränderten Eiweissmoleküle der beteiligten Gewebe und Organe.  Man erhält so einen Steckbrief für eine bestimmte Krankheit auf der Ebene der Eiweissmoleküle. Zukünftig muss nicht mehr jedes einzelne zu lesende Eiweiss für sich mühsam biochemisch identifiziert und gereinigt werden.  

Da beim Menschen jedes Gen ein bis mehrere Hundert Isoformen eines Proteins  „kodieren" kann, von denen nur wenige, einzelne oder keines für die zu untersuchende Krankheit von Bedeutung sind, ist die Gesamtuntersuchung aller im Vergleich zum Gesunden qualitativ und quantitativ veränderten Eiweisse  ein Meilenstein in der medizinischen Forschung.  Man erwartet, dass von der Proteomforschung nicht nur Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie der Sklerodermie sondern auch Patienten mit Malignomen profitieren werden.

In der Sklerodermiehaut konnten jetzt gleich mehrere neue, wahrscheinlich krankheitsrelevante Eiweisse als Biomarker identifiziert werden, zum Beispiel SIF-1, SIF-3 und CSF-Precursor,  die nicht in der Haut von nephrogener Fibrose  oder in der Haut gesunder  Kontrollen exprimiert wurden.  Ausserdem konnte anhand der Eiweißkartierung eine neue Untergruppe von Patienten mit Scl 70-positiver Sklerodermie identifiziert werden, deren Proteom eine grosse Ähnlichkeit zur limitierten zirkumskripten Sklerodermie aufweist.  Weitere neue Erkenntnisse der Proteomforschung bei Sklerodermie dürften schon bald folgen.

 

Teil 5 Komplikationen der Verdauung bei systemischer Sklerodermie sind häufig  und oft schwer zu behandeln

2 von 3 Patienten mit systemischer Sklerodermie leiden unter einem Befall der Speiseröhre, jeder 4. an einem Befall des Magens und jeder 5. an einer Darmbeteiligung. Störungen des Verdauungstraktes gehören damit zu den häufigsten Komplikationen der Sklerodermie und belasten die Betroffenen enorm. Säurerückfluss in die Speiseröhre, Völlegefühl nach dem Essen, Blähungen, Obstipation oder Durchfall sind häufige unter Umständen wechselnde Symptome. Oft tabuisiert und mit grosser Beeinträchtigung der Lebensqualität der Betroffenen ist die Stuhlinkontinenz.

Komplikationen drohen durch Ulzerationen und Strikturen, Blutungen, Subileus und Ileus. Im Extrem kann es zu einem völligen Versagen der Nahrungsaufnahme (Malabsorption) kommen, die dann eine künstliche Dauerernährung notwendig macht. Die Refluxösophagitis bei Sklerodermie verläuft nicht selten asymptomatisch, wodurch die Gefahr zunimmt, eine höhergradige Schleimhautmetaplasie, den sogenannten Barrett-Ösophagus, zu übersehen und damit eine drohende maligne Entartung. Eine weitere Komplikation der Refluxösophagitis ist die Zunahme der interstitiellen Lungenfibrose, eine der häufigsten Todesursachen der Sklerodermie.

Die Verdauungsprobleme bei Sklerodermie beginnen bereits durch vielfältige Veränderungen im Mundbereich durch Einschränkungen der Mundöffnung, der Zungenbeweglichkeit und der Speichelbildung. Die erschwerte Mundhygiene erhöht das Risiko von Karies, Parodontose und frühzeitigem Zahnverlust. Der erschwerte Transport der Speisen setzt sich im gesamten Verdauungstrakt fort und kann durch die verlängerte intestinale Passagezeit zu einer vermehrten Gasbildung durch Bakterien führen.

Bei der Pneumatosis cystoides intestinalis (PCI) sammeln sich Luftblasen in der Darmwand an, die bei Ruptur zum  Pneumoperitoneum führen können. Eine Darmperforation droht durch eine Fibrose der Muscularis mucosae und Serosa. Folge der primären biliären Zirrhose oder einer Einschränkung der enzymatischen Pankreasleistung ist die hepatobiliäre Insuffizienz.

Trotz der vielfältigen Komplikationen der Sklerodermie des Verdauungstraktes, ist die Pathogenese dieser Störungen kaum erforscht und in weiten Teilen spekulativ. Diskutiert werden Durchblutungsstörungen und Störungen des beteiligten vegetativen Nervensystems. Gefordert werden regelmässige zum Beispiel jährliche Untersuchungen, um drohende Komplikation des Verdauungstraktes bei Sklerodermie frühzeitig zu erfassen. Hierfür stehen je nach Fragestellung radiologische, endoskopische und szintigrafische Untersuchungsverfahren zur Verfügung, ebenso die Manometrie, die pH-Metrie und die transkutane Elektrogastrografie.

Abgesehen von der Behandlung der Refluxösophagitis mit Protonenpumpenhemmern, ist die Therapie gastrointestinaler Störungen der Sklerodermie unbefriedigend: Empfohlen werden Prokinetika und Antibiotika und Diät. Bei Stuhlinkontinenz können transkutane Elektrostimulation und Beckenbodengymnastik helfen. Ein drohender Verschluss verlangt häufig ein chirurgische Intervention.

Wichtig ist ein regelmässiges Screening unter Einschluss von Gastroenterologen und Zahnmedizinern.  

 

Teil 4  Herzbeteiligung bei systemischer Sklerodermie - häufig, gefährlich und oft erst spät erkannt

 

Die systemische Sklerodermie kann das Herz auf verschiedene Weise schädigen: durch eine Fibrose des Herzmuskels, durch lokale Ischämien und Mikroinfarkte,  als Kardiomyopathie, durch Herzrhythmusstörungen oder im Rahmen einer Perikarditis.  Mögliche Folgen sind eine systolische und diastolische Funktionsstörung  sowie das kongestive Herzversagen.

In Autopsieuntersuchungen wiesen über 80% der Sklerodermiepatienten Veränderungen am Herzen auf. In einer grossen italienischen Kohortenstudie an über 1000 Sklerodermiepatienten konnten 36% aller Todesfälle direkt auf eine Herzbeteiligung zurück geführt werden.

Man geht heute davon aus, dass 20% bis 25% der Patienten mit systemischer Sklerodermie,  unabhängig von den Folgen einer renalen Krise oder einer pulmonal arteriellen Hypertonie, eine symptomatische Herzbeteiligung entwickeln. Diese kann bereits früh im Laufe der Erkrankung auftreten und verschlechtert die Prognose der Erkrankung signifikant.  

Gefordert wird deshalb eine frühzeitige Erfassung  einer Herzbeteiligung  bei Sklerodermie. Hierzu werden neben regelmäßigen Routineuntersuchungen wie  z.B.  Blutdruck und EKG, abhängig von der jeweiligen Fragestellung, folgende Untersuchungsverfahren vorgeschlagen

  • ·         Magnetresonanztomografie (MRI) des Herzens
  • ·         Messung der Koronarflussreserve mittels Doppler-Echokardiografie
  • ·         Kardiopulmonaler Stresstest
  • ·         Links- und Rechtsherzkatheteruntersuchung
  • ·         Bestimmung des Biomarkers NT-pro BNP im Serum

Teil 3  Muskelbeteiligung bei Sklerodermie -  auch an den Herzmuskel denken!

Neben der Hautbeteiligung spielt die Muskel- und Gelenkbeteiligung bei systemischer Sklerodermie (SSc) für die Einschränkung der Beweglichkeit in Beruf- und Alltag und damit für die Lebensqualität der Betroffenen eine grosse Rolle.

Eine Muskelbeteiligung findet sich bei ca. 80% der Sklerodermiepatienten, entweder als Myopathie ohne Nachweis einer Entzündung oder seltener als echte Myositis. Patienten mit diffuser SSc sind häufiger betroffen als Patienten mit limitierter SSc.  Erste Zeichen sind eine Schwäche der Muskeln in Oberarm-Schulterbereich und / oder im Oberschenkel-Hüftbereich. Wichtig ist, dass ca. 10% der Betroffenen gleichzeitig auch eine Beteiligung des Herzmuskels entwickeln, verbunden mit einer schlechteren Prognose der Krankheit.

Neben einer Erhöhung der Kreatinkinase (CK) im Serum, kann die Muskelentzündung in der Muskelbiopsie nachgewiesen werden.  Die Erhöhung des Anti-PM/Scl Antikörpers im Serum ist ein weiterer  Baustein der Diagnose.  Zu denken ist auch an ein Sklerodermie-Polymyositis-Overlapsyndrom sowie an das seltenere Antisynthetase-Syndrom mit dem Nachweis von Aminoacyl-tRNA-Synthetase-Antiköpern im Serum der Betroffenen.  

Bei entzündlicher Muskelbeteiligung ist zunächst eine Therapie mit Immunsuppressiva  notwendig, bei nicht entzündlicher Myopathie eine dosierte Rehabilitation mit dem Ziel, die vorhandene Muskelkraft zu erhalten und einer drohenden Atrophie der Muskulatur entgegen zu wirken.


Teil 2  Empfehlungen für eine Kombinationstherapie des erhöhten Pulmonalarteriendrucks (PAH) bei Sklerodermie

Wegen des aggressiven Verlaufs und der immer noch schlechten Prognose der PAH bei Sklerodermie werden jetzt zwei Forderungen gestellt: 1. Eine frühzeitige Diagnose der PAH schon im klinischen Stadium NYHA II (siehe Teil 1 dieses Reports) 2. Die frühzeitige Einleitung der Therapie der PAH schon im Stadium NYHA II.

In den Studien BREATHE 1 und BREATHE 2 konnte im cross-over design gezeigt werden, dass ein gegenüber Placebo verspäteter Einsatz von Bosentan zu schlechteren Ergebnissen bei PAH führt Primärerer Endpunkt war die erreichte Gehstrecke im 6 Minuten Gehtest (6-MWT). Die EARLY Studie bestätigte diesen Trend. Wurden Betroffene bereits im NYHA II Stadium erfasst und mit Bosentan behandelt, so ergaben sich gegenüber einer erst im Stadium  NYHA III und NYHA IV einsetzenden Therapie signifikante Verbesserungen in den Parametern 6-MWT und pulmonale vaskuläre Resistenz (PVR).

Trotz dieser Verbesserungen gelingt es nicht immer, mit einer Monotherapie z.B. mit einem Endothelin-Rezeptorantagonisten die Sklerodermie-PAH befriedigend zu behandeln.  Für Kombinationsbehandlungen bieten sich Endothelin-Rezeptorantagonisten,  Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und Prostacyclin-Analoga an. Die meiste Erfahrung besteht derzeit für die  Kombinationstherapie von Bosentan plus Sildenafil.

Weitere in Studien untersuchte Kombinationstherapien sind: Bosentan plus Iloprost, Bosentan plus Tadalafil, Bosentan plus Treprostenil, Sildenafil plus Epoprostenol, Sildenafil plus Treprostinil. Die Zukunft wird zeigen, welche der genannten Kombinationstherapien den anderen bei der Behandlung der Sklerodermie-PAH überlegen ist.

Auf dem Hintergrund zahlreicher Studien (BREATHE 2, STEP, PACES, COMPASS 1, EARLY, PHIRST, TRIUMPH 1, FREEDOM C) wurden jetzt erstmals Kriterien formuliert, wann ein Wechsel von einer Monotherapie auf eine Kombinationstherapie erfolgen soll:

Bei Patienten im Stadium  NYHA III und NYHA IV, wenn mit Monotherapie innerhalb von 3 bis 4 Monaten

  • ·         Keine Rückführung in NYHA II erreicht wurde
  • ·         Keine 400 bis 500 m im 6-MWT erreicht wurden
  • ·         Der Cardiac Index (CI) nicht normalisiert werden konnte  bzw.  
  • ·         Die pulmonale vaskuläre Resistenz nicht um 30% gesenkt werden konnte.

Bei Patienten im Stadium NYHA I und NYHA II,  wenn mit Monotherapie innerhalb von 3-4 Monaten

  • ·         Ein Wechsel in eine schlechtere NYHA-Klasse erfolgt ist
  • ·         Sich die Gehstrecke im 6-MWT verschlechtert hat
  • ·         Sich der CI verschlechter hat

 

Teil 1 Neue Empfehlungen für die Untersuchung der Lungenbeteiligung bei Sklerodermie

Die kardiopulmonalen Komplikationen sind heute die häufigsten Todesursachen der systemischen Sklerodermie (SSc). Von den Todesursachen bei systemischer Sklerodermie gehen und 25% auf das Konto einer pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) mit Rechtsherzversagen,  ein weiteres Viertel sind Folge einer interstitiellen Lungenfibrose (ILD). Besonders ungünstig ist die Kombination aus PAH und ILD mit einer 3-Jahresüberlebenszeit, je nach Untersucher, zwischen 28% und 39%. Wichtig ist deshalb die frühzeitige Erfassung einer Lungenbeteiligung bei Sklerodermie, um die notwendige Therapie rasch einzuleiten.

Als nicht invasive Routineuntersuchungsverfahren gelten die Herzechografie (Ultraschalluntersuchung des Herzens), die Lungenfunktionsuntersuchung mit CO-Diffusion sowie das hochauflösende Computertomogramm der Lunge (HRCT). Als invasives Verfahren steht der Rechtsherzkatheter zur Verfügung.

Eine interstitielle Lungenfibrose findet sich bei 53% der Patienten mit diffuser systemischer Sklerodermie (dSSc) und bei 35% der Patienten mit limitierter systemischer Sklerodermie (lSSC). Eine PAH konnte bei 22 % der Patienten dSSc und bei 21% der Patienten mit lSSc nachgewiesen werden.

Heute wird bei Patienten mit diffuser SSc in den ersten 3 Jahren nach Diagnosestellung eine halbjährliche Untersuchung der Lunge (Lungenfunktion mit CO-Diffusion plus  Herzultraschall) empfohlen sowie jährlich ein HR-CT der Lunge. Für Patienten mit limitierter SSc soll ab dem 5. Jahr nach Diagnosestellung routinemässig alle 12 Monate eine Untersuchung auf eine drohende PAH erfolgen. Hierbei wird heute angestrebt, Patienten bereits in der NYHA Klasse II zu identifizieren, d.h. schon Patienten zu erfassen, die erst bei stärkerer körperlicher Belastung Symptome entwickeln.

Verdächtig auf das Vorliegen einer PAH sind ein systolischer Pulmonalarteriendruck (sPAP) im Herzecho von  > 40 mmHg, eine DLCO von < 50% oder ein Abfall der DLCO von 20% im Verlauf. Wahrscheinlich für das Vorliegen einer PAH ist ein sPAP von > 50 mmHg.

Als Kriterien für eine Untersuchung mittels Rechtsherzkatheter bei SSc gelten heute:

  • Ein Tricuspidalgradient (TG) im Herzecho von  > 3 m/s oder
  • Eine DLCO < 55% bei einer TLC von > 80% in der Lungenfunktion oder
  • Ein TG > 2,5 m/s plus ein Abfall von 20% in der DLCO oder
  • Eine neu aufgetretene Dyspnoe oder
  • Eine neu aufgetretene andere Herzerkrankung

 

 

 

 

 

Sklerodermie News vom 20.10.2018

Brustimplantate aus Silikon: Erhöhtes Risiko für Autoimmunkrankheiten / Rheuma-Krankheiten. Datenanalyse von mehr als 24500 Frauen in einem Zeitraum von bis zu 20 Jahre nach Implantation. 

ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30329056

 

 

 

 

MEMBER OF


The EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR)


Deutsches Netzwerk
für Systemische
Sklerodermie

KONTAKT

Reha Rheinfelden
Salinenstrasse 98
CH-4310 Rheinfelden
Telefon +41 61 836 5235
Fax +41 61 836 5353

 

LEITENDER ARZT

Privatdozent
Dr. med. habil.
Michael Buslau, MSc
m.buslau@reha-rhf.ch

 

Sprechstunde in Rheinfelden: donnerstags und freitags nach telefonischer Anmeldung unter +41 (0)61 836 5235

Telefonsprechstunde - Erstberatung kostenlos
donnerstags zwischen 17 Uhr und 18 Uhr
Sie erreichen den Arzt direkt unter folgender Nummer +41 (0)61 836 5213

Online-Terminbuchung rund um die Uhr unter

https://www.terminland.de/dr.buslau/